Рис. 1. Количество людей, прошедших персональный генетический тест, растет: к 2018 году результаты теста получили более 12 млн человек. При построении графика учитывались данные только крупных компаний. Изображение с сайта technologyreview.com
Персональный генетический анализ, на основании которого можно оценить риск развития онкологических, психических, гормональных и иных заболеваний, доступен уже миллионам. По идее, эти сведения полезны, так как могут помочь человеку скорректировать его поведение и образ жизни, снижая риск болезни. Но не может ли сам факт знания о генетической предрасположенности или ее отсутствии влиять на здоровье и самочувствие человека, и, если да, то как? Американские ученые провели серию экспериментов, в которых выяснилось, что одно лишь сообщение о «благоприятных» или «неблагоприятных» генах может влиять на физиологические показатели и субъективные ощущения больше, чем сами генетические различия. Выходит, осведомленность может отразиться на состоянии здоровья пациента как позитивно, так и негативно, и таким образом создать искажения при сборе информации и интерпретации влияния генетических полиморфизмов на различные аспекты физиологии и поведения человека.
Мы живем в замечательное время, когда анализы, обеспечивающие практически полное прочтение генетического материала, стали доступны большому количеству людей, обходятся всего в несколько сотен долларов и занимают не более пары недель (от забора материала до полного компьютерного анализа и предоставления ответа). На основании такого анализа человек получает длинный отчет, где описываются сотни индивидуальных признаков — от внешних данных (роста, цвета кожи, глаз и волос, формы лица и т. д.) до физиологических и связанных со здоровьем. Часть анализируемых генов может указывать на наличие врожденного заболевания или на то, что человек является носителем рецессивного гена, связанного с заболеванием, — такая информация особенно интересна тем, кто планирует семью.
Многие гены, точнее варианты генов, могут быть связаны с предрасположенностью к тем или иным заболеваниям, которые развиваются обычно лишь с возрастом и на вероятность появления которых, помимо генов, влияет поведение и образ жизни человека. К примеру, некоторые варианты генов повышают вероятность развития диабета, но в зависимости от того, насколько человек злоупотребляет сладким и жирным, диабет может развиться раньше или позже, а может и не развиться вовсе. Появление генетического тестирования дало надежду, что люди смогут использовать получаемую информацию для корректировки поведения и профилактики возрастных заболеваний. Однако на практике все получается не так хорошо. 18 независимых масштабных исследований показывают, что большинство людей, получивших результаты своих анализов (а в США это на сегодня каждый двадцать пятый человек, то есть счет идет на миллионы), ничего в своей жизни специально не меняют. Более того, у них появляется некий фатализм — мол, ну что уж поделаешь, гены. Так, через три месяца после проведения анализа некоторые из пациентов, получивших заключение о предрасположенности к ожирению, сообщили при анкетировании, что они стали менее строго следить за диетой и выполнять меньше физических упражнений.
Таким образом, в некоторых случаях информация о результатах генетических тестов негативно влияет на поведение людей. Но может ли эта информация влиять также на из самочувствие и физиологические показатели? В медицине давно известен эффект плацебо, заключающийся в том, что на физиологические реакции организма больного влияют его ожидания. Если больной верит, что лекарство действует, он чувствует себя лучше — даже если настоящей фармакологической эффективностью такое лекарство заведомо не обладает. Известен также и эффект ноцебо, проявляющийся в ухудшении самочувствия пациентов, уверенных в побочных действиях лекарства. На самочувствие пациента влияют не только лекарства, но и обстановка в больнице, доброжелательность доктора, информация, которой пациент располагает.
В 2014 году было проведено исследование с участием здоровых пожилых людей, части которых сообщили, что у них есть повышенная предрасположенность к болезни Альцгеймера, другой части — не сообщили, хотя обе группы имели генотипы с равным уровнем риска (T. Lineweaver et al., 2014. Effect of knowledge of APOE genotype on subjective and objective memory performance in healthy older adults). Участники должны были решить серию логических задач. Вторая группа справилась с заданиями лучше, что, с точки зрения психологии, вполне ожидаемо. Итак, эффект ноцебо налицо. Но насколько серьезным и глубоким может быть действие этого эффекта? Затрагивает ли он только самооценку и поведение, или изменения могут происходить и на физиологическом уровне? За углубленное изучение этого вопроса взялась группа ученых из США, опубликовавших результаты своего исследования в журнале Nature Human Behaviour.
Авторы спланировали и провели два эксперимента, дизайн которых предполагал количественную оценку положительного или отрицательного влияния субъективной «информированности» (эффекта плацебо или ноцебо). В обоих экспериментах внимание акцентировалось на генах с широко распространенными полиморфизмами, для которых показана статистически надежная (хотя и слабая) ассоциация с каким-то из хорошо изученных аспектов физиологии.
В первый эксперимент (схема которого отображена на рис. 2) были вовлечены 116 добровольцев. Все они сдали анализ на секвенирование ДНК. После получения результатов генетического анализа, ученые для каждого испытуемого устанавливали генотип по полиморфизму rs2253206 в промоторе гена транскрипционного фактораCREB1. Этот ген активируется в ответ на определенные гормональные изменения в организме. Белок CREB1 влияет на регуляцию работы сердца, дыхания и температуры тела при физических нагрузках. В позиции, соответствующей указанному полиморфизму, может располагаться аденин (А) — с частотой 52%, или гуанин (Г) — с частотой 48%. Гомозиготный генотип AA связан с «высоким риском» — то есть является неблагоприятным генотипом в отношении физической выносливости, гетерозиготный АГ определяется как генотип «со средним риском», а генотип ГГ — наиболее благоприятный.Рис. 2. Схема первого эксперимента. Пояснения в тексте. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour
Физическая выносливость участников эксперимента определялась в испытании на беговой дорожке, которое каждому участнику пришлось пройти дважды: до сообщения результатов геномного анализа и сразу после сообщения. Половине испытуемых каждой группы говорили, что у них благоприятный генотип, а другой половине — что неблагоприятный. Сообщая испытуемым об их генотипе, им также давали разъяснения о физиологической роли гена CREB1 и его влиянии на физическую выносливость.
В качестве критериев выносливости учитывали время пробежки (испытание прекращалось по инициативе самого участника, когда он говорил, что слишком устал), а также такие измеряемые физиологические параметры, как глубина дыхания и эффективность газообмена, учитываемые в процессе испытания. Кроме того, испытуемого заранее просили сообщить, когда ему станет трудно бежать или появится чувство жара, — и учитывали время от начала испытания до появления соответствующих ощущений. В итоге те участники, которые были извещены о неблагоприятном генотипе, по всем объективным параметрам показали изменения в сторону ухудшения по сравнению с первичным испытанием. У извещенных о благоприятном генотипе большинство показателей изменилось гораздо менее существенно, зато субъективная оценка своего состояния изменилась в лучшую сторону, при том что участники, получившие «плохие» известия, изменений по этим параметрам не показали. Все эти результаты можно увидеть на графиках (рис. 3). Самое замечательное, что разница показателей между группами людей, субъективно считавших себя носителями «плохих» или «хороших» генов, оказалась выше, чем при сравнении показателей для групп с реально различающимися генетическими рисками!Рис. 3. Результаты первого эксперимента. Усы показывают стандартные отклонения, звездочки над отдельными столбиками указывают на достоверность изменения параметра между первым и вторым испытанием (до и после сообщения о генотипе), а звездочки над горизонтальной чертой на каждом из графиков указывают на достоверность различия между группами, которым сообщали о наличии у них «плохих» или «хороших» генов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour
Во втором эксперименте (рис. 4) ученые концентрировались на полиморфизме rs9939609 в гене FTO. Этот полиморфизм расположен в интроне, но тем не менее имеет статистически значимую ассоциацию со склонностью к ожирению. Ген FTO регулирует аппетит, обеспечивая подавление выработки в кишечнике пептидного гормона (глюкагоноподобный пептид-1, ГПП-1), связанного с чувством голода. Работа белка FTO необходима для появления чувства насыщения после приема пищи. В позиции полиморфизма может находиться аденин либо тимин (Т). Генотип TT определяет высокий риск ожирения, АТ — средний уровень риска, АА — генотип с наиболее благоприятным прогнозом, причем аллель с вариантом А более редкий — его частота в человеческой популяции составляет, по разным оценкам, 34–40%.Рис. 4. Схема второго эксперимента. Пояснения в тексте. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour
В эксперименте участвовали 107 человек. Участникам предлагали трапезу, после чего брали у них ряд анализов и спрашивали, ощущают ли они сытость. Испытание опять же устраивали дважды: до сообщения о результатах геномного анализа (с пояснением функции гена FTO) и немедленно после. Каждую из трех групп (с высоким, средним и низким риском) делили на две половины, одной из которых сообщалось о благоприятном, другой о неблагоприятном генотипе. Измеряемыми критериями в данном случае было субъективное чувство насыщения (испытуемый должен был оценить, насколько голодным он остался по шкале от 1 до 7), а также концентрация в крови «гормона сытости» ГПП-1 и «гормона голода» ацил-грелинапосле завершения трапезы. Результаты несколько отличались от итогов первого эксперимента: на этот раз более выраженные изменения проявились в группе, проинформированной о благоприятном генотипе, чем в группе, которая считала себя обладателями неблагоприятного генотипа, при этом из физиологических параметров заметно изменились показатели по ГПП-1, но не было значимых изменений по ацил-грелину. Однако, как и в первом эксперименте, разница в параметрах оказалась более существенной при сравнении групп с разным субъективным представлением о своем генотипе, чем при сравнении групп с действительно различающимися генотипами. Результаты этого эксперимента отражены на рис. 5.Рис. 5. Результаты второго эксперимента. Усы показывают стандартные отклонения,звездочки над отдельными столбиками указывают на достоверность изменения параметра между первым и вторым испытанием (до и после сообщения о генотипе), азвездочки над горизонтальной чертой на каждом из графиков указывают на достоверность различия между группами, которым сообщали о наличии у них «плохих» или «хороших» генов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour
Авторы специально отмечают, что все испытания проводились «вслепую»: экспериментаторы, работавшие непосредственно с участниками испытаний, не знали, какой генотип каждый участник имеет на самом деле. При обсчетах учитывались данные, собранные для всех без исключения участников, дошедших до завершения эксперимента.
Таким образом, исследование наглядно показывает, как простой фактор субъективного «знания» оказывается не менее значимым, чем генотип как таковой, для определения важных поведенческих и физиологических характеристик человека. И это может быть поводом еще раз задуматься о том, насколько на самом деле целесообразно предоставление информации о результатах генетических тестов всем и каждому.
В заключении к своей статье, касаясь вопроса этичности использованной ими методики, ученые делают оговорку, что, хотя исследование и потребовало ввести часть подопытных в заблуждение относительно их реального генотипа, время вынужденного обмана было сведено к минимуму: всего лишь через час — время, необходимое для проведения последнего испытания и осуществления измерений и опросов, — испытуемым сообщали всю правду не только об их генотипе, но и о целях исследования. Авторы выражают уверенность, что это знание может быть настолько полезно людям, принявшим участие в эксперименте (и не только им, конечно), что этот короткий небольшой обман можно считать оправданным. Даже выбор генов и признаков — физическая выносливость и аппетит, а не какие-то серьезные заболевания вроде болезней Паркинсона или Альцгеймера — был сделан с таким расчетом, чтобы ненароком не нанести психологической травмы участникам.
Источник: Bradley P. Turnwald, J. Parker Goyer, Danielle Z. Boles, Amy Silder, Scott L. Delp and Alia J. Crum. Learning one’s genetic risk changes physiology independent of actual genetic risk // Nature Human Behaviour. 2018. DOI: 10.1038/s41562-018-0483-4.
